Interdisziplinär: Biochemie trifft Neurophysiologie in der Alzheimerforschung

Die senile Demenz vom Alzheimer Typ wurde 1907 erstmals durch Alois Alzheimer beschrieben und stellt mit weltweit ca. 24 Millionen Erkrankten die häufigste aller Demenzerkrankung dar. Trotz dieser hohen Prävalenz und einem äußerst aktiven Forschungsfeld, ist die Ätiologie dieser Pathologie, auch 100 Jahre nach ihrer Erstbeschreibung noch ungeklärt.

Einer amerikanischen Forschergruppe um Juha Laurén ist es allerdings kürzlich gelungen, einen interessanten Puzzlestein zum Rätsel der Alzheimer Erkrankung beizutragen (Beitrag auf Nature.com). Bislang war zwar bekannt, dass im Cortex von Alzheimerpatienten auffällige Ablagerungen, sogenannte Amyloid-β-Plaques und Neurofibrillenbündel auftreten, doch war bisher noch unklar wie diese Proteinablagerungen mit den umfassenden kognitiven Defiziten und Symptomen der Krankheit zusammenhängen. Die Forscher um Laurén konnten nun erstmals zeigen, dass ein in den Cortexneuronen vorkommendes, zelluläres Prionprotein(PrPC) als Rezeptor für das abnormal produzierte Amyloidprotein Aβ42 fungiert. Insbesondere im Hippocampus, einer Hirnstruktur, die an der Bildung und Konsolidierung von Erinnerungen beteiligt ist, wirkt sich die Bindung von  Aβ42 durch  PrPC  inhibitorisch auf synaptische Potenzierung aus. Dies ist ein Mechanismus, der es Neuronen erlaubt, gezielt spezielle synaptische Verschaltungen über längere Zeit zu verstärken und so die Effizienz der Verbindung zweier oder mehr Nervenzellen zu erhöhen.

Die im Wissenschaftsjournal Nature publizierte Studie liefert damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Alzheimer Demenz und vor allem, wie die biochemischen Veränderungen in den betroffenen Zellen sich auf die elektrophysiologischen Eigenschaften derselben auswirken. Der von Laurén beschriebene Pathomechanismus könnte somit die erfahrungsabhängige Gewichtung von synaptischen Verbindungen zwischen Nervenzellen erheblich beeinträchtigen.

Als nächste potentielle Ebene der Pathophysiologie heben die Forscher um Laurén besonders Glutamatrezeptoren hervor, die maßgeblich an synaptischen Plastizitätsvorgängen beteiligt sind. Inwiefern diese jedoch direkt betroffen sind, konnte in der Studie noch nicht schlussendlich geklärt werden. Zeigt sich im Folgenden, dass Glutamat- und eventuell auch andere Neurotransmitterrezeptoren tatsächlich durch die Bindung von Aβ42 an PrPC  beeinflusst werden, würde dies einen essentiellen Schritt zur Erklärung der abnormen neurophysiologischen Aktivierungsmuster in Patienten mit Alzheimer Demenz bedeuten. Schließlich stellen  Neurotransmitter, ihre Rezeptoren und assoziierte Ionenkanäle die mechanistische Grundlage neuronaler Aktivität dar.

Eine Verstärkung der Verschaltungseffizienz von mehreren Neuronen durch Langzeitpotenzierung tritt insbesondere dann auf, wenn die betroffenen Neurone vermehrt synchron aktiv sind und erhöht durch die gestärkte Verbindung die Wahrscheinlichkeit, dass sie auch weiterhin gemeinsam aktiv werden. Derartige synchrone Aktivität von einzelnen Neuronen oder ganzen Neuronenpopulationen gewinnt besonders vor dem Hintergrund der Tatsache an Bedeutung, dass das Gehirn Verarbeitungsprozesse zwar stark parallelisiert, die parallelen Informationsströme aber nie konvergieren. So werden beispielsweise Farbe, Form und Bewegung eines Gegenstandes in räumlich verschiedenen Arealen des Cortex verarbeitet und doch nehmen wir den Gegenstand als Einheit wahr.

Man spricht hierbei vom „Bindungsproblem“, wobei sich hinter diesem Begriff eigentlich ein ganzer Komplex von offenen Fragestellungen verbirgt, die sich insbesondere mit der Koordination neuronaler Systeme und Subsysteme befasst. Synchrone oszillatorische Aktivität in räumlich getrennten, aber über Axone verbundenen neuronalen Populationen gilt als ein potentieller Mechanismus mit dem das Bindungsproblem gelöst werden könnte. Zudem wurden Oszillationen in bestimmten Frequenzbereichen, insbesondere Beta-(12-30Hz) und Gamma(30-100Hz)-Oszillationen im Verlauf der letzten Jahre vermehrt mit kognitiven Prozessen in Verbindung gesetzt(Mehr dazu auf scholarpedia.org).

Gesunde Versuchspersonen zeichnen sich in EEG- und MEG-Experimenten durch charakteristische Frequenzmuster in ihrer neuronalen Aktivität aus, wogegen die Aktivierungsmuster von Patienten mit neuronalen Erkrankungen meist abnorme Frequenzspektren aufweisen. Korrelieren diese Veränderungen im Frequenzspektrum der Patienten zusätzlich mit den Abnahmen der kognitiven Fähigkeiten ermittelt durch standardisierte psychologische Tests, würde dies wiederum dafür sprechen, dass es sich bei synchronen neuronalen Oszillationen tatsächlich um neuronale  Korrelate von Kognitionsprozessen handelt.

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Ledford, H. (2009). 'Harmless' prion protein linked to Alzheimer's disease Nature DOI: 10.1038/news.2009.121

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